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狗王5203

来源:互联网 编辑:佚名 时间:2018-01-16 21:39:56

DNA修复关键蛋白的三维结构首次在亚纳米尺度上描绘

原标题:DNA修复关键蛋白的三维结构首次在亚纳米尺度上描绘

顶级学术期刊《科学》今天发布了一项重要成果,狗王5203中国科技大学蔡刚教授课题组首次在亚纳米尺度上描绘出DNA修复关键蛋白ATR激酶的三维结构,狗王5203从而可以了解这种蛋白对DNA损伤的响应机制。“ATR激酶启动了细胞内DNA损伤应答,狗王5203维护了基因组的稳定。我们解析了3.9埃分辨率的ATR-ATRIP复合物的结构,揭示了ATR激酶活性调控的分子机制,该信息可用于指导新型ATR激酶抑制剂的设计,显著增强放疗和化疗对肿瘤的杀伤效果。”蔡刚说。

细胞通过不断分裂来修补和替换受损组织,每一次的分裂都需要重新“复印”一次细胞的“遗传蓝图”。随着DNA的复制,“错印”不可避免地发生了,这种损伤若是置之不理,就会导致细胞的死亡。

一旦感受到DNA损伤的迹象,一种叫做ATR激酶的蛋白质就会活化细胞固有修复系统。作为机体负责维持细胞稳态的六大蛋白质激酶之一,ATR蛋白负责启动细胞对DNA损伤和复制压力的修复。当这个家族的蛋白质发现了问题,比如DNA损伤,ATR就会激活修复损伤所必须的下游信号通路。

解析ATR激酶的活化机制一直是生命科学领域的核心问题之一。这个问题包括ATR激酶是如何响应DNA损伤的,又是如何被活化的。

论文通讯作者、中国科学技术大学蔡刚教授介绍说,他的团队利用电子显微镜,在3.9埃即0.39纳米的精度下构建了酵母中的Mec1-Ddc2复合物的原子模型。这种复合物,对应于人体内的ATR蛋白和它的信号通路伴侣蛋白ATRIP。酵母Mec1-Ddc2复合物和人类ATR-ATRIP复合物具有高度的保守性,结构相似度高。“我们相信从酵母Mec1-Ddc2复合物中获得的信息,能够帮助阐明人类ATR-ATRIP复合物的结构和分子机制。”

蔡刚同时指出,使用顶级的冷冻电子显微镜对Mec1-Ddc2复合物进行观察,可以获得近原子级别精度的三维结构,该结构已经验证并拓展了现有的关于ATR的多个发现。

蔡刚说,ATR激酶被视为潜在的癌症治疗靶点已有很长时间了。高分辨率的结构信息揭露了ATR激酶的调控位点,处于待激活状态的ATR,一旦检测到DNA损伤迹象,会迅速被激活。“阐明这些位点的调控机制,有望指导新型癌症治疗药物的开发。”

蔡刚教授和他的团队目前正在对酵母Mec1-Ddc2复合物及人类ATR-ATRIP复合体的不同激活阶段进行成像,期望开发特定性更强和效率更高的ATR抑制剂,以便探索优化癌症治疗的可能性。

通过ATR-ATRIP复合物启动细胞DNA损伤应答 /王国燕、陈磊制图

酵母Mec1-Ddc2复合物的三维结构 /王国燕、马燕兵制图

高清结构揭示了ATR激酶活性调控的分子机制和关键调控位点,为研制新型ATR激酶抑制剂用于肿瘤治疗奠定了结构基础。/蔡刚课题组

(责编:武亚东)返回搜狐,查看更多

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